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Evidencia clínica que respalda el uso de las estatinas

Existen muchos datos que documentan los efectos profundos de las estatinas en la reducción de la morbilidad y la mortalidad relacionada con la ECV. Los estudios clínicos realizados en diferentes poblaciones demostraron una relación continua positiva entre la reducción de los niveles de colesterolemia y el riesgo de EC.21 Como se muestra en la Figura 4, los ensayos aleatorizados controlados con estatinas y otros estudios de reducción de colesterol demostraron una relación reproducible entre el nivel de LDL-C logrado y el riesgo absoluto.

 

Figura 4. Diagrama de dispersión con líneas de tendencia de los ensayos de lípidos principales (ensayos de estatinas y no estatinas) para la prevención primaria y secundaria de los eventos de enfermedad coronaria.3,22

Abreviaturas: 4S-pbo, grupo de placebo del Estudio escandinavo de supervivencia de simvastatina (Scandinavian Simvastatin Survival Study); 4S-rx, grupo de simvastatina de 4S; A to Z-S20, grupo de simvastatina 20 mg del ensayo A to Z; A to Z-S40-80, grupo de simvastatina 40-80 mg del ensayo A to Z; AFCAPS-pbo, grupo de placebo del Estudio de prevención de la ateroesclerosis coronaria de la Fuerza Aérea de Texas (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study); AFCAPS-rx, grupo de lovastatina 20-40 mg de AFCAPS; ALLIANCE-pbo, grupo de placebo del estudio Iniciación hipolipemiante intensiva disminuye nuevos eventos cardíacos (Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events); ALLIANCE-rx, grupo de atorvastatina de ALLIANCE; ASCOT-pbo, grupo de placebo del Ensayo angloescandinavo de desenlaces clínicos cardíacos (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial); ASCOT-rx, grupo de atorvastatina de ASCOT; CARDS-pbo, grupo de placebo del Estudio conjunto de diabetes con atorvastatina (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study); CARDS-Atv10, grupo de atorvastatina 10 mg de CARDS; CARE-pbo, grupo de placebo del Ensayo de colesterol y eventos recurrentes (Cholesterol and Recurrent Events); CARE-rx, grupo de pravastatina de CARE; HPS-pbo, grupo de placebo del Estudio de protección cardíaca (Heart Protection Study); HPS-rx, grupo de simvastatina 40 mg de HPS; IDEAL-Sim20-40, grupo de simvastatina 20-40 mg del ensayo de Disminución creciente en los criterios de valoración mediante una reducción lipídica intensiva (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering); IDEAL-Atv80, grupo de atorvastatina 80 mg de IDEAL; JUPITER-pbo, grupo de placebo de Justificación para el uso de estatinas en la prevención primaria: ensayo de intervención para evaluar la rosuvastatina (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin); JUPTER-Ros20, grupo de rosuvastatina 20 mg de JUPITER; LIPID-pbo, grupo de placebo de Intervención a largo plazo con pravastatina en la enfermedad isquémica (Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease); LIPID-rx, grupo de pravastatina de LIPID; MEGApbo, grupo de placebo del estudio Manejo del colesterol elevado en el grupo de prevención primaria de japoneses adultos (Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese); MEGA-Prv10-20, grupo de pravastatina 10-20 mg de MEGA; MIRACL-pbo, grupo de placebo del ensayo Reducción de isquemia miocárdica con tratamiento hipocolesterolemiante intensivo (Myocardial Ischemia Reduction With Acute Cholesterol Lowering); MIRACL-Atv80, grupo de atorvastatina 80 mg de MIRACL; POSCH-con, grupo de control del Programa sobre el control quirúrgico de las hiperlipidemias (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias); POSCH-surg, grupo de derivación ileal de POSCH; PROVE-IT-Prv40, grupo de pravastatina 40 mg de Evaluación de pravastatina o atorvastatina y terapia de infecciones (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy); PROVE-ITAtv80, grupo de atorvastatina 80 mg de PROVE-IT; SHARP-pbo, grupo de placebo del Estudio de protección cardíaca y renal (Study of Heart and Renal Protection); SHARP-S20+ez, grupo de simvastatina 20 mg más ezetimiba de SHARP; TNT-Atv10, grupo de atorvastatina 10 mg de Tratamiento hasta nuevos objetivos (Treating to New Targets); TNT-Atv80, grupo de atorvastatina 80 mg de TNT; WOSCOPS-pbo, grupo de placebo del Estudio de prevención coronaria del oeste de Escocia (West of Scotland Coronary Prevention Study); WOSCOPS-rx, grupo de pravastatina de WOSCOPS

Colaboración de investigadores clínicos especializados en el tratamiento del colesterol (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, CTTC) fue un metanálisis extenso, que incluyó 14 ensayos clínicos aleatorizados y más de 90 000 pacientes que recibieron estatinas para la terapia hipolipemiante.21 El estudio mostró que en un período de 5 años, la terapia basada en estatinas se relacionó con una reducción significativa del 12 % en la mortalidad por cualquier causa por cada reducción de 1 mmol/l (38 mg/dl) en el LDL-C.21 También hubo reducciones significativas en la incidencia de IM o muerte coronaria, la necesidad de revascularización coronaria, el accidente cerebrovascular mortal o no mortal y en cualquier evento vascular importante (compuesto de los criterios de valoración mencionados).21 Un hallazgo importante del análisis fue que la reducción significativa en los eventos CV importantes fue proporcional a la reducción absoluta en los niveles de LDL-C con un beneficio clínico claro dentro del primer año de tratamiento. El análisis también halló que, en los años posteriores, se produjo un beneficio aún mayor.21

Existen muchos datos con respecto al uso de la atorvastatina para la prevención primaria y secundaria de la ECV. Se proporciona un resumen de los ensayos fundamentales:

Prevención primaria

  1. ASCOT-LLA (Ensayo angloescandinavo de desenlaces clínicos cardíacos: grupo con hipolipemiantes [Anglo-Scandanavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm])

La eficacia de la atorvastatina para la prevención de los eventos CV se demostró en el ensayo ASCOT-LLA, que incluyó >10 000 pacientes hipertensos con dislipidemia, que fueron asignados aleatoriamente para recibir atorvastatina 10 mg o placebo.23

En pacientes con dislipidemia y factores de riesgo adicionales que no tenían antecedentes de ECV, la atorvastatina redujo significativamente la incidencia de los eventos adversos de IM no mortal, incluyendo IM asintomático y EC mortal en un 36 % (P = 0,0005).23

Además, se observaron reducciones significativas en los criterios de valoración secundarios de eventos CV y procedimientos de revascularización totales; eventos coronarios totales, IM no mortal, sin incluir IM asintomático, más EC mortal; y accidente cerebrovascular mortal y no mortal. 23

  1. CARDS (Estudio conjunto de diabetes con atorvastatina)

En el ensayo CARDS, se demostró la eficacia de la atorvastatina para la prevención de los eventos CV en pacientes con diabetes. Este estudio incluyó 2838 pacientes con diabetes sin antecedentes documentados de ECV. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir atorvastatina 10 mg o placebo una vez al día y se les hizo un seguimiento para detectar la primera aparición de un evento de EC aguda (IM [incluido infarto asintomático], angina inestable, muerte por EC aguda, paro cardíaco con reanimación), revascularización coronaria o accidente cerebrovascular.24

Durante una mediana de seguimiento de 3,9 años, hubo significativamente menos pacientes en el grupo de tratamiento con atorvastatina con al menos un evento CV importante, en comparación con el placebo (reducción de la tasa del 37 %).24 Además, cuando se evaluó individualmente, la incidencia de eventos de EC aguda se redujo en un 36 %, las revascularizaciones coronarias se redujeron en un 31 % y la tasa de accidentes cerebrovasculares, en un 48 %.24

Prevención secundaria

  1. TNT (Tratamiento hasta nuevos objetivos)

El estudio TNT investigó si la intensidad de la terapia con estatinas y la reducción adicional relacionada en los niveles de LDL-C estaba correlacionada con un mayor beneficio clínico. El ensayo comparó la aparición de eventos CV importantes en 2 grupos de pacientes: 1) pacientes que recibieron atorvastatina 10 mg una vez al día con un objetivo de LDL-C de 100 mg/dl, y 2) pacientes que recibieron atorvastatina 80 mg una vez al día con un objetivo de LDL-C de 75 mg/dl.3 Un evento CV importante se definió como muerte por EC, IM no mortal y no relacionado con el procedimiento, reanimación tras un paro cardíaco, o accidente cerebrovascular mortal o no mortal.3

Durante una mediana de seguimiento de 4,9 años, los niveles de LDL-C promedio fueron 77 mg/dl en los pacientes que recibían atorvastatina 80 mg, en comparación con 101 mg/dl en los pacientes que recibían atorvastatina 10 mg.3 Esto se relacionó con una reducción relativa significativamente mayor del 22 % en la incidencia del criterio de valoración de eficacia primario compuesto, los eventos coronarios importantes, en el grupo de estatinas de dosis alta, en comparación con el grupo de estatinas de dosis baja (Tabla 2).3 Además, los pacientes del grupo de tratamiento de atorvastatina 80 mg tuvieron reducciones significativas en el riesgo de cualquier evento coronario (evento coronario importante, procedimiento de revascularización, IM relacionado con el procedimiento o angina documentada), evento cerebrovascular (accidente cerebrovascular o AIT mortal o no mortal), hospitalización con un diagnóstico primario de insuficiencia cardíaca congestiva, y cualquier evento CV.3 No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos de tratamiento de atorvastatina en el riesgo de muerte.3

  1. PROVE IT–TIMI 22 (Evaluación de pravastatina o atorvastatina y terapia de infecciones: trombólisis en infarto de miocardio [Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction]22)

En el ensayo PROVE IT–TIMI 22, se demostró la eficacia de la atorvastatina para la prevención de los eventos CV en pacientes con síndrome coronario agudo.25 Este ensayo incluyó >4000 pacientes que habían estado hospitalizados por un IM agudo (con o sin evidencia electrocardiográfica de elevación del segmento ST) o por angina inestable de alto riesgo.25 Se comparó una reducción estándar del LDL-C a aproximadamente 100 mg/dl con el uso de pravastatina 40 mg una vez al día con una reducción más intensiva del LDL-C a aproximadamente 70 mg/dl con atorvastatina 80 mg una vez al día.25

La variable de análisis de eficacia primaria fue el tiempo hasta la primera aparición de un componente del criterio de valoración primario: muerte por cualquier causa, IM, angina inestable documentada que requería re-hospitalización, revascularización con intervención coronaria percutánea o injertos de revascularización coronaria (si se realizó al menos 30 días después de la aleatorización) y accidente cerebrovascular.25

Durante un seguimiento promedio de 2,0 años, los pacientes que recibieron atorvastatina 80 mg tuvieron niveles promedio de LDL-C significativamente más bajos en comparación con los pacientes que recibieron pravastatina 40 mg (62 mg/dl frente a 95 mg/dl); P <0,001).25 Esta reducción en los niveles de LDL-C se relacionó con significativamente menos pacientes en el grupo de tratamiento con atorvastatina que experimentaron el criterio de valoración primario, lo que representa una reducción del 16 %. Este beneficio ya se observó a los 30 días después de la aleatorización y fue constante a lo largo del tiempo.25

Además, hubo reducciones significativas en otros criterios de valoración secundarios clínicos, como riesgo de muerte por EC, IM o revascularización (14 %, P = 0,029); riesgo de muerte, IM o revascularización urgente (25 %, P <0,001); necesidad de revascularización (14 %, P = 0,04); y riesgo de angina inestable recurrente (29 %, P = 0,02), todos los cuales favorecieron a la atorvastatina de dosis alta en comparación con la pravastatina de dosis estándar.25

  1. IDEAL (Disminución creciente en los criterios de valoración mediante una reducción lipídica intensiva)

En el estudio IDEAL, se demostró la eficacia de la atorvastatina para la prevención de los eventos CV en pacientes con IM previo. Este ensayo incluyó >8800 pacientes que fueron aleatorizados para recibir atorvastatina de dosis alta a 80 mg/día o simvastatina de dosis habitual a 20 mg/día.26 El criterio de valoración de eficacia primario fue la aparición de un evento coronario importante, definido como muerte coronaria, IM agudo no mortal confirmado o paro cardíaco con reanimación.26

Durante un seguimiento promedio de 4,8 años, los niveles de LDL-C fueron 104 mg/dl en el grupo de tratamiento de simvastatina, en comparación con 81 mg/dl en el grupo de tratamiento de atorvastatina. Esto se relacionó con una reducción del riesgo relativo no significativa del 11 % (P = 0,07) para el criterio de valoración de eficacia primario con la atorvastatina de dosis alta.26

Los resultados también mostraron que significativamente menos pacientes que recibieron atorvastatina de dosis alta experimentaron IM no mortales, un criterio de valoración compuesto de un evento CV importante y accidente cerebrovascular, cualquier evento de EC y cualquier evento CV (321 frente a 267, P = 0,02).26 No hubo diferencias significativas en el riesgo de muerte por cualquier causa o muertes por causas no CV entre los grupos de tratamiento.26

  1. ALLIANCE (Iniciación hipolipemiante intensiva disminuye nuevos eventos cardíacos)

La eficacia de la atorvastatina para la prevención de los eventos CV en pacientes con EC establecida se demostró en el ensayo ALLIANCE, que incluyó >2400 pacientes con hiperlipidemia que fueron aleatorizados para recibir una terapia con atorvastatina de dosis alta (objetivo de LDL-C <80 mg/dl o una dosis máxima de 80 mg/día) o atención habitual (cualquier tratamiento considerado adecuado por el médico tratante).27 El criterio de valoración primario fue el tiempo hasta un primer evento CV, definido como muerte cardíaca, IM no mortal, paro cardíaco con reanimación, revascularización cardíaca y angina inestable que requería hospitalización.27

En el grupo de tratamiento de atorvastatina, la dosis diaria promedio de atorvastatina fue de 40,5 mg. Al final del estudio (seguimiento promedio de 51,5 meses), los pacientes del grupo de tratamiento con atorvastatina de dosis alta tuvieron niveles de colesterol total y LDL-C significativamente más bajos en comparación con el grupo de atención habitual.27 Esto estuvo relacionado con una reducción significativa del 17,1 % (P = 0,02) en el riesgo de un evento CV primario, en gran parte debido a una reducción significativa del 47,4 % (P = 0,0002) en IM no mortal, en el grupo de tratamiento con atorvastatina en comparación con los pacientes que recibieron la atención habitual.27

Además, la incidencia de IM no mortal y muerte cardíaca combinados también se redujo significativamente en un 42,6 % (P = 0,0001) en los pacientes que recibieron atorvastatina de dosis alta en comparación con los pacientes tratados con la atención habitual.27

  1. SPARCL (Prevención de los accidentes cerebrovasculares mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol [Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels])

El ensayo SPARCL investigó si la terapia con estatinas de dosis altas con atorvastatina 80 mg una vez al día reduciría la incidencia de accidente cerebrovascular en comparación con placebo en pacientes sin antecedentes de EC que habían tenido un accidente cerebrovascular o AIT dentro de los 6 meses anteriores (Tabla 2). 28 El criterio de valoración primario del estudio fue el tiempo desde la aleatorización hasta un primer accidente cerebrovascular no mortal o mortal. Los criterios de valoración secundarios incluyeron accidente cerebrovascular o AIT, evento coronario importante (muerte por causas cardíacas, IM no mortal o reanimación tras un paro cardíaco); evento CV importante (accidente cerebrovascular más cualquier evento coronario importante); evento coronario agudo (evento coronario importante o angina inestable); cualquier evento coronario (evento coronario agudo más un procedimiento de revascularización coronaria, angina inestable, o angina o isquemia que requería hospitalización de emergencia); procedimiento de revascularización (coronaria, carotídea o periférica); y cualquier evento CV (cualquiera de los anteriores más enfermedad vascular periférica clínicamente significativa). 28

Los resultados mostraron que la administración de atorvastatina, 80 mg una vez al día, se relacionó con una reducción del riesgo relativo significativa del 18 % (P = 0,03) en el riesgo de accidente cerebrovascular no mortal o mortal en comparación con el placebo.28 Además, hubo reducciones significativas en la incidencia de todos los criterios de valoración secundarios en el grupo de tratamiento de atorvastatina en comparación con el placebo.28 No hubo diferencias en la mortalidad entre los 2 grupos de tratamiento.28

  1. MIRACL (estudio de Reducción de isquemia miocárdica con tratamiento hipocolesterolemiante intensivo)

En el estudio MIRACL se inscribieron 3086 pacientes con un nivel de colesterol total <270 mg/dl (7,0 mmol/l). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 80 mg de atorvastatina o placebo entre 24 y 96 horas de la hospitalización por angina inestable o IM sin onda Q.29

Los resultados mostraron que en pacientes con síndrome coronario agudo, la atorvastatina 80 mg redujo significativamente el riesgo del criterio de valoración primario combinado de muerte, infarto agudo de miocardio no mortal, paro cardíaco con reanimación, o isquemia miocárdica sintomática recurrente que requería hospitalización de emergencia.29

El uso de atorvastatina también redujo significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular mortal y no mortal en un 50 %, en comparación con el placebo. 29

En un metanálisis que incluyó más de 30 estudios y medio millón de pacientes, incluso una reducción moderada del 10 % en los niveles de colesterol sérico lograda a los 40 años de edad se correlaciona con una reducción del riesgo relativo del 50 % en la EC a la edad de 40 (Tabla 2). Sin embargo, una reducción similar del 10 % en los niveles de colesterol sérico lograda a los 70 años de edad proporciona solo una reducción del riesgo relativo del 20 %.30 Esto implica que el mayor beneficio clínico ocurre en los pacientes que se reconocen y diagnostican en una etapa temprana del proceso de su enfermedad, cuando la intervención con estatinas ofrece el mayor beneficio terapéutico.

De estos estudios y metanálisis, se pueden sacar 2 conclusiones importantes relacionadas con los beneficios clínicos de la terapia hipolipemiante: 1) mantener niveles de colesterol LDL sérico más bajos durante un período de tiempo más prolongado se relaciona con mayores beneficios y una menor incidencia de riesgo CV, como se demostró en el estudio CTTC21; y 2) la magnitud del beneficio terapéutico depende en parte de la reducción porcentual de LDL-C obtenida. Esto se demostró en el ensayo TNT que mostró una reducción significativa en la incidencia de los criterios de valoración CV con la terapia con estatinas de dosis altas, en comparación con la terapia con estatinas de dosis más bajas.3

La Tabla 2 resume los datos clave de los resultados de ensayos clínicos y metanálisis importantes representativos que evaluaron la relación entre la reducción de los niveles de colesterolemia y el riesgo de EC.3, 21, 28, 30

Tabla 2. Datos de resultados clave de ensayos clínicos y metanálisis importantes representativos3, 21, 28, 30

Ensayo/metanálisis

Pacientes (N)

Duración del estudio (años)

Intervención

Reducción del LDL-C/de los eventos

TNT (LaRosa 2005)3

10 001

4,9

10 mg u 80 mg de atorvastatina una vez al día (QD)

Reducción absoluta en la tasa de eventos CV importantes del 2,2 % (reducción del riesgo relativo del 22 %) para 80 mg frente a 20 mg de atorvastatina

Metanálisis CTTC (Baigent 2005)21

90 056

5

No proporcionado. % de reducción en los eventos CV por unidad de reducción de LDL-C

Reducción del 12 % en la mortalidad por cualquier causa por cada mmol/l de reducción en el LDL-C; reducción del 21 % en cualquier evento vascular importante por cada mmol/l de reducción en el LDL-C

Metanálisis (Law 1994)30

≈500 000

7-23

No proporcionado. % de reducción en los eventos CV por unidad de reducción de LDL-C

Reducción a largo plazo en la concentración de colesterol sérico de 0,6 mmol/l (10 %), reduce el riesgo de cardiopatía isquémica en un 50 % a la edad de 40 y disminuye a 20 % a la edad de 70

SPARCL (Amarenco 2006)28

4731

4,9

80 mg de atorvastatina o placebo

La reducción absoluta a 5 años en el riesgo de eventos CV importantes fue del 3,5 % para la atorvastatina 80 mg frente al placebo (reducción del riesgo relativo del 18 % para 80 mg de atorvastatina frente al placebo)

CV = cardiovascular; CTTC = Colaboración de investigadores clínicos especializados en el tratamiento del colesterol; SPARCL = Prevención de los accidentes cerebrovasculares mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol; TNT = Tratamiento hasta nuevos objetivos.

La eficacia de Caduet(R) (amlodipina/atorvastatina) para la reducción del riesgo CV en pacientes hipertensos con múltiples factores de riesgo se demostró en el ensayo Investigación aleatorizada por conglomerados de la atención habitual frente a Caduet para evaluar el riesgo a largo plazo (Cluster Randomized Usual Care vs Caduet Investigation Assessing Long-term risk, CRUCIAL).31

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir 1) una intervención preventiva, terapia combinada de una sola píldora de amlodipina/atorvastatina (5/5 o 10/10 mg) junto con otra terapia antihipertensiva y hipolipemiante; o atención habitual. Los médicos podían recetar cualquier medicamento antihipertensivo/hipolipemiante que consideraran adecuado en función de su criterio clínico.31

El tratamiento simultáneo de PA y niveles elevados de LDL-C con una terapia combinada de una sola píldora de amlodipina/atorvastatina fue más eficaz en la reducción del riesgo general de EC a 10 años de Framingham en comparación con la atención habitual.31

Los resultados mostraron que en la semana 52, el riesgo absoluto promedio de enfermedad coronaria a 10 años de Framingham era significativamente más bajo en el grupo de tratamiento de la terapia combinada de una sola píldora de amlodipina/atorvastatina en comparación con el grupo de tratamiento de atención habitual.31 En las semanas 16 y 52, el uso de una terapia combinada de una sola píldora de amlodipina/atorvastatina se relacionó con reducciones significativas en la PAS, la PAD, el colesterol total y el LDL-C, en comparación con la atención habitual.31

Además, las reducciones significativas de PA y niveles de colesterol del grupo de tratamiento de la terapia combinada de una sola píldora de amlodipina/atorvastatina, en comparación con el grupo de tratamiento de atención habitual, permitieron que una mayor proporción de pacientes lograran los objetivos de tratamiento recomendados por las pautas basadas en la evidencia para la PA y el LDL-C, de acuerdo con las pautas del Panel III para el Tratamiento de Adultos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III, NCEP ATP III).31