¿Cómo funciona TALZENNA® en células?
Células Normales
Las enzimas PARP y las proteínas BRCA 1/2 ó desempeñan un papel en la reparación del ADN2,3
Video adaptado de Konstantinopoulos PA, Ceccaldi R, Shapiro GI, D'Andrea AD. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer. Cancer Discov. 20155(11):1137-1154. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0714.
Los estudios preclínicos han demostrado:
- El papel de las enzimas PARP es reparar las roturas de soporte único (SSB) en el ADN generado durante la replicación del ADN o mediante el manejo del ADN2
- El papel de las proteínas BRCA ó es reparar las roturas de doble cadena (DSB) en el ADN a través del mecanismo de reparación llamado recombinación homóloga (HR)3
Células Cancerosas
Video adaptado de Konstantinopoulos PA, Ceccaldi R, Shapiro GI, D'Andrea AD. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer. Cancer Discov. 20155(11):1137-1154. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0714.
Los estudios preclínicos han demostrado:
- En las células con defectos HR (recombinación homóloga), como las celulas tumorales en mutaciones BRCA, el mecanismo que repara las roturas bicatenarias (DSB) es defectuoso 3,4
- Estas células se vuelven dependientes de los mecanismos de reparación intactos restantes, como las enzimas PARP, para mantener la reparación del ADN y la proliferación celular 3,4
- La dependencia excesiva de las células cancerosas de estos mecanismos alternativos de reparación puede conducir a la acumulación de daño en el ADN, promoviendo la formación y supervivencia de las células tumorales4
TALZENNA®: Mecanismo de Acción Dual
TALZENNA® es un tratamiento dirigido que conduce a la muerte de células cancerosas a través de 2 mecanismos complementarios.5*
Inhibidor de la enzima PARP
Video adaptado de Konstantinopoulos PA, Ceccaldi R, Shapiro GI, D'Andrea AD. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer. Cancer Discov. 20155(11):1137-1154. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0714.
Estudios Preclínicos han demostrado:
- Los inhibidores de PARP provocan la acumulación de la rotura monocatenaria (SSB) que eventualmente se convierten de la rotura bicatenaria (DSB) durante la replicación del ADN5
- Las células cancerosas mutadas a gBRCA con mecanismos defectuosos de reparación de recombinación homóloga (HR) no pueden reparar los DSB acumulados, lo que lleva a la muerte de células cancerosas5
- Los estudios in vitro demostraron que las células BRCA 1/2 mutadas deficientes en HR (recombinación homóloga) son muy sensibles a las células inducidas por la inhibición de PARP6,7 †
Atrapamiento de enzimas PARP
Video adaptado de Konstantinopoulos PA, Ceccaldi R, Shapiro GI, D'Andrea AD. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer. Cancer Discov. 20155(11):1137-1154. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0714.
Los estudios preclínicos han demostrado:
- TALZENNA® mostró la capacidad de atrapar las enzimas PARP y formar un complejo con reparación y replicación del ADN, lo que condujo a la muerte de las células cancerosas3,5,7,8
- TALZENNA® demostró un atrapamiento de las enzimas PARP altamente potente que puede correlacionarse con la muerte de células tumorales5,8 †
* Talazoparib también puede afectar las células sanas
† El impacto clínico del atrapamiento de PARP se está evaluando actualmente
BRCA: Breast Cancer Susceptibility Gene; CI: Intervalo de Confianza, gBRCA: germline breast cancer suceptibility gene; HER2-: receptor del factor 2 de crecimiento epidérmico humano negativo; HR: Hazard Ratio; MOA: Mecanismo de Acción; PARP: Poly (ADP-ribose)Polymerases
Referencias: 1. Inserto de producto aprobado: LLD_Per_USPI_16Oct2018_LAB-1271-1.0_v1. 2. Sonnenblick A, de Azambuja E, Azim HA Jr. Piccart M. An update on PARP inhibitors – moving to the adjuvant setting. Nat Rev Clin Oncol. 201512(1):27-41. 3. Lee J-m, Ledermann JA, Kohn EC. PARP inhibitors for BRCA ó mutation-associated and BRCA-like malignancies. Ann Oncol. 201425(1):32-40. 4. Lupo B, Trusolino L, Inhibition of poly (ADP-ribosyl) ation in cancer: old and new paradigms revisited. Biochimica et Biophysica Acta (BBA). 20141846(1):201-215. 5. Gavande NS, VanderVere-Carozza PS, Hinshaw HD, et al. DNA repair targeted therapy: The past or future of cancer treatment?.Pharmacol Ther. 2016160:65-83. 6. Iglehart JD, Silver DP. Synthetic lethality--a new direction in cancer-drug development. The New England Journal of Medicine. 2009 Jul361(2):189-191.7. Van Wietmarschen N, Nussenzweig A. Mechanism for Synthetic Lethality in BRCA-Deficient Cancers: No Longer Lagging Behind.Mol Cell. 201871(6):877-878. 8. Murai J, Huang SY,Renaud A,et al. Stereospecific PARP Trapping by BMN 673 and Comparison with Olaparib and Rucaparib. Mol Cancer TherFebruary 1 2014(13)(2)433-443.
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