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¿Cómo funciona TALZENNA® en células?


Células Normales

 

Las enzimas PARP y las proteínas BRCA 1/2 ó desempeñan un papel en la reparación del ADN2,3

 

 

Video adaptado de Konstantinopoulos PA, Ceccaldi R, Shapiro GI, D'Andrea AD. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer. Cancer Discov. 20155(11):1137-1154. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0714.

 

Los estudios preclínicos han demostrado:

 

  • El papel de las enzimas PARP es reparar las roturas de soporte único (SSB) en el ADN generado durante la replicación del ADN o mediante el manejo del ADN2

  • El papel de las proteínas BRCA ó es reparar las roturas de doble cadena (DSB) en el ADN a través del mecanismo de reparación llamado recombinación homóloga (HR)3

 

Células Cancerosas

 

Video adaptado de Konstantinopoulos PA, Ceccaldi R, Shapiro GI, D'Andrea AD. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer. Cancer Discov. 20155(11):1137-1154. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0714.

 

 

 

Los estudios preclínicos han demostrado:

 

  • En las células con defectos HR (recombinación homóloga), como las celulas tumorales en mutaciones BRCA, el mecanismo que repara las roturas bicatenarias (DSB) es defectuoso 3,4

 

  • Estas células se vuelven dependientes de los mecanismos de reparación intactos restantes, como las enzimas PARP, para mantener la reparación del ADN y la proliferación celular 3,4

 

  • La dependencia excesiva de las células cancerosas de estos mecanismos alternativos de reparación puede conducir a la acumulación de daño en el ADN, promoviendo la formación y supervivencia de las células tumorales4

 

TALZENNA®: Mecanismo de Acción Dual

 

TALZENNA® es un tratamiento dirigido que conduce a la muerte de células cancerosas a través de 2 mecanismos complementarios.5*

 

 

Inhibidor de la enzima PARP

 

Video adaptado de Konstantinopoulos PA, Ceccaldi R, Shapiro GI, D'Andrea AD. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer. Cancer Discov. 20155(11):1137-1154. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0714.

 

Estudios Preclínicos han demostrado:

 

  • Los inhibidores de PARP provocan la acumulación de la rotura monocatenaria (SSB) que eventualmente se convierten de la rotura bicatenaria (DSB) durante la replicación del ADN5

  • Las células cancerosas mutadas a gBRCA con mecanismos defectuosos de reparación de recombinación homóloga (HR) no pueden reparar los DSB acumulados, lo que lleva a la muerte de células cancerosas5

  • Los estudios in vitro demostraron que las células BRCA 1/2 mutadas deficientes en HR (recombinación homóloga) son muy sensibles a las células inducidas por la inhibición de PARP6,7 †

 

 

Atrapamiento de enzimas PARP

 

Video adaptado de Konstantinopoulos PA, Ceccaldi R, Shapiro GI, D'Andrea AD. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer. Cancer Discov. 20155(11):1137-1154. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0714.

 

 

Los estudios preclínicos han demostrado:

 

  • TALZENNA® mostró la capacidad de atrapar las enzimas PARP y formar un complejo con reparación y replicación del ADN, lo que condujo a la muerte de las células cancerosas3,5,7,8

 

  • TALZENNA® demostró un atrapamiento de las enzimas PARP altamente potente que puede correlacionarse con la muerte de células tumorales5,8 †


 

* Talazoparib también puede afectar las células sanas

El impacto clínico del atrapamiento de PARP se está evaluando actualmente

 

BRCA: Breast Cancer Susceptibility Gene; CI: Intervalo de Confianza, gBRCA: germline breast cancer suceptibility gene; HER2-: receptor del factor 2 de crecimiento epidérmico humano negativo; HR: Hazard Ratio; MOA: Mecanismo de Acción; PARP: Poly (ADP-ribose)Polymerases

 

Referencias: 1. Inserto de producto aprobado: LLD_Per_USPI_16Oct2018_LAB-1271-1.0_v1. 2. Sonnenblick A, de Azambuja E, Azim HA Jr. Piccart M. An update on PARP inhibitors – moving to the adjuvant setting. Nat Rev Clin Oncol. 201512(1):27-41. 3. Lee J-m, Ledermann JA, Kohn EC. PARP inhibitors for BRCA ó mutation-associated and BRCA-like malignancies. Ann Oncol. 201425(1):32-40. 4. Lupo B, Trusolino L, Inhibition of poly (ADP-ribosyl) ation in cancer: old and new paradigms revisited. Biochimica et Biophysica Acta (BBA). 20141846(1):201-215. 5. Gavande NS, VanderVere-Carozza PS, Hinshaw HD, et al. DNA repair targeted therapy: The past or future of cancer treatment?.Pharmacol Ther. 2016160:65-83. 6. Iglehart JD, Silver DP. Synthetic lethality--a new direction in cancer-drug development. The New England Journal of Medicine. 2009 Jul361(2):189-191.7. Van Wietmarschen N, Nussenzweig A. Mechanism for Synthetic Lethality in BRCA-Deficient Cancers: No Longer Lagging Behind.Mol Cell. 201871(6):877-878. 8. Murai J, Huang SY,Renaud A,et al. Stereospecific PARP Trapping by BMN 673 and Comparison with Olaparib and Rucaparib. Mol Cancer TherFebruary 1 2014(13)(2)433-443.

 

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