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Fisiopatología

Las causas principales de la ERC son diabetes mellitus e hipertensión; sin embargo, cualquier afección que dañe los riñones puede provocar ERC, como glomerulonefritis, nefritis intersticial, obstrucción prolongada de las vías urinarias, infecciones renales recurrentes y trastornos genéticos hereditarios, como poliquistosis renal, enfermedad de Fabry y síndrome urémico hemolítico atípico.8,9,10,11,12 El daño a las células epiteliales viscerales glomerulares (podocitos) produce múltiples efectos perjudiciales, que incluyen la fuga de proteínas y la consecuente proteinuria, que es un efecto común del daño renal relacionado con muchas causas diferentes de ERC.13 Además, el daño a las células mesangiales del glomérulo es un efecto predecible de hiperglucemia en pacientes con diabetes, que contribuye a la nefropatía diabética.14

Debido a las diversas etiologías de la ERC, la enfermedad se define por el nivel de daño y función renal más que por una característica patológica específica. De acuerdo con la Fundación Nacional del Riñón (National Kidney Foundation, NKF) de EE. UU., la ERC se define como alteraciones de la estructura o la función del riñón durante >3 meses.15 La ERET se produce cuando los riñones de un paciente están tan dañados que ya no pueden sustentar la vida sin diálisis o un trasplante de riñón (estadío 5).16 La ERC también se clasifica en función de la causa, la tasa de filtración glomerular (TFG) y la presencia de albuminuria. La NKF actualizó la clasificación por estadíos basada en la TFG para incluir la presencia evaluada de albuminuria. La nueva clasificación se demuestra en la Figura 1. En función de estos criterios, una persona con una disminución leve a moderada de la TFG puede tener un riesgo muy alto de ERC si el nivel de albuminuria aumenta gravemente.15

 

 

 

ERC = enfermedad renal crónica; TFG = tasa de filtración glomerular; KDIGO = Enfermedad renal: mejora de los resultados globales (Kidney Disease Improving Global Outcomes).

 

Figura 1. Pronóstico de ERC por categoría de TFG y albuminuria: KDIGO 2012.15

Hay varias ecuaciones diferentes para calcular la TFG estimada (TFGe). Algunas están basadas en la creatinina, como la ecuación de Cockroft-Gault, la Modificación de la dieta en la enfermedad renal (Modified Diet in Renal Disease, MDRD), las ecuaciones de Mayo Clinic y las ecuaciones de Enfermedad renal crónica: colaboración epidemiológica (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration, CKD-EPI). Se han desarrollado otras ecuaciones basadas en los niveles de cistatina C (CKD-EPI cys) o cistatina y creatinina (CKD-EPI mix).17,18 Estas ecuaciones brindan determinaciones bastante diferentes sobre la ERC en estadío 3, en función de una TFGe <60 ml/min/1,73 m2. Un estudio examinó la diferencia entre estas ecuaciones para el diagnóstico de la ERC en estadío 3. Se halló que estas 4 ecuaciones tenían como resultado una diferencia del 5 al 13 % en pacientes con ERC en estadío 3. Las ecuaciones basadas en la creatinina predecían aproximadamente el doble del porcentaje de personas con ERC en comparación con las ecuaciones basadas en la cistatina C.18

Existe una relación directa entre la ERC y la ECV. Los pacientes con ERC, especialmente aquellos que reciben hemodiálisis, tienen una incidencia mayor de ECV. Cuando se produce una ECV en pacientes con ERC, esto se denomina síndrome cardiorrenal de tipo 4 o síndrome renocardíaco crónico. Este síndrome renocardíaco puede incluir arteriopatía coronaria y periférica (AP), fibrilación auricular (FA), accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), infarto agudo de miocardio (IAM) y paro cardíaco súbito (PCS).19 La fisiopatología de la ERC afecta directamente a la evolución de la ECV. La presencia de microalbuminuria y la TFGe reducida han demostrado ser factores de predicción independientes de morbilidad y mortalidad por causas CV.20 Del mismo modo, los pacientes con un riesgo alto de ECV a menudo tienen ERC concomitante; el 35 % de las personas con hipertensión y riesgo alto de ECV tienen valores de TFG <60 ml/min/1,73 m2.21 La pérdida progresiva de la función renal también causa un trastorno en la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y en la activación del sistema nervioso simpático, pérdida de homeostasis de sodio/agua/potasio, anemia, deficiencia de vitamina D, trastornos del metabolismo óseo y mineral, y la producción de uremia y toxinas. Todas estas consecuencias de la ERC pueden aumentar el riesgo de ECV.19 La Figura 2 ilustra el continuo de la progresión de la ERC y la ECV.22

 

Figura 2. Progresión del daño cardiorrenal. En los estadíos iniciales del continuo cardiorrenal, solo se observan factores de riesgo cardiovasculares. Con el control adecuado de la presión arterial y el manejo de otros factores de riesgo modificables, se puede evitar un daño en el órgano blanco, con una reducción en la incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Con la progresión de la enfermedad, el daño en el órgano blanco, como microalbuminuria e hipertrofia ventricular izquierda, se hace evidente; y ambas están relacionadas con desenlaces adversos. El estadío final del continuo está caracterizado por enfermedad cardiovascular clínicamente manifiesta o enfermedad renal en estadío avanzado o ambas, que puede provocar una mayor probabilidad de un evento cardiovascular o de progresión hasta la enfermedad renal en estadío terminal.22

Se puede hacer un seguimiento de la relación entre la ERC y la ECV y la hipertensión mediante un examen del SRAA (Figura 3). La activación del SRAA aumenta directamente la PA a través de la vasoconstricción de los vasos sanguíneos. Esto se logra a través de la conversión del angiotensinógeno en angiotensina I por medio de la renina, y la modificación de la ECA de angiotensina I a angiotensina II. La angiotensina II activa la AT1, lo que produce vasoconstricción, producción de aldosterona y secreción de vasopresina (hormona antidiurética). Cuando el SRAA no funciona adecuadamente debido a la ERC, se produce hipertensión. Además de los efectos directos que producen hipertensión, la activación del SRAA aumenta los niveles de los factores que causan fibrosis intersticial, lo cual ha demostrado provocar alteraciones en el endotelio vascular. Asimismo, el aumento resultante en la aldosterona ha demostrado tener efectos perjudiciales en el endotelio vascular.19,23

 

ECA = enzima convertidora de angiotensina; FNA = factor natriurético auricular; SRAA = sistema de renina-angiotensina-aldosterona.

Figura 3. Activación del SRAA.

Los pacientes con ERC también aumentaron su actividad simpática, lo que produce niveles elevados de angiotensina II, vasoconstricción e hipertensión.24 El aumento de la actividad simpática se debe al riñón enfermo. Los estudios realizados en animales mostraron que la denervación de los riñones enfermos puede reducir la actividad simpática, disminuir la hipertensión y mejorar la función renal.24 Los estudios realizados en pacientes trasplantados mostraron una menor actividad simpática cuando tenían una nefrectomía bilateral además de un trasplante de riñón, lo cual también respalda el hecho de que los riñones enfermos podrían ser la causa de esta activación simpática que produce la progresión de la hipertensión.24 Las intervenciones farmacológicas que inhiben el SRAA también demostraron reducir la actividad simpática, lo que sugiere que estos agentes pueden tener el potencial de afectar la patología subyacente de la ERC. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) II han demostrado reducir la actividad simpática y disminuir la PA.24

En la sección de pautas de tratamiento, se explorarán más en detalle los efectos de inhibir el SRAA con IECA y BRA.

Los pacientes con diabetes tienen un riesgo mayor de ERC y ECV debido a las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes.25 Los pacientes con diabetes tienen más probabilidades de tener hipertensión antes del inicio de la ERC, y la hiperglucemia puede originar trastornos glomerulares que contribuyen al inicio de la proteinuria y a la reducción de la filtración glomerular. A menos que se trate, la reducción de la función glomerular y la hipertensión exacerbarán aún más la función renal y aumentarán la patología CV.25

Los pacientes con ERC, incluidos aquellos con diabetes, tienen más probabilidades de tener dislipidemia y esto también aumenta el riesgo de ECV. En pacientes con diabetes, los niveles altos de triglicéridos y los niveles séricos bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (high-density lipoprotein, HDL) se han relacionado con microalbuminuria/macroalbuminuria y un aumento de la creatinina sérica, respectivamente.25 El aumento del riesgo de ECV combinado con las alteraciones en los triglicéridos y la HDL también son características típicas de los pacientes con ERC sin diabetes. La lipoproteína de baja densidad (LDL) también puede ser elevada en estos pacientes, pero el aumento en los niveles de triglicéridos y la reducción de la HDL son características frecuentes en la ERC.26 Los análisis de placas ateroescleróticas en pacientes con ERC también revelaron una diferencia entre los pacientes con o sin ERC. En pacientes con ERC, las placas ateroescleróticas son más difusas y tienen una mayor calcificación.26 El aumento en los triglicéridos y la reducción de la HDL crean lipoproteínas anormales que son más ateroescleróticas, por lo que aumentan la inflamación y la agresión oxidativa, con el resultante aumento en el riesgo de un evento cardíaco.26